Концентрат протромбинового комплекса в практике анестезиолога-реаниматолога:

эффективность в лечении кровотечений

Периоперационное ведение пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, при необходимости проведения экстренного хирургического лечения

Врачам многих специальностей (в том числе и анестезиологам-реаниматологам) все чаще приходится сталкиваться с пациентами, получающими длительную антитромботическую (антиагрегантную и/или антикоагулянтную) терапию в связи с повышенным риском тромбоза.
Периоперационное ведение таких пациентов может быть проблематичным, т. к. перед хирургическим вмешательством на фоне приема антикоагулянтов и антиагрегантов повышена вероятность развития кровотечений [1].
Для купирования эффекта таких антикоагулянтов как ривароксабан, апиксабан, дабигатран ведущими специалистами рекомендуется применение концентрата протромбинового комплекса (КПК) [1, 2]. Проведено ретроспективное исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность применения КПК у пациентов, получающих ривароксабан/апиксабан, которым необходимо проведение экстренной операции. Включены 62 пациента в возрасте 80,7 ± 9 лет, получавшие апиксабан (39,63%) или ривароксабан (23,37%), которым был введен КПК перед экстренной операцией. Оценивались хирургические отчеты, снижение уровня гемоглобина, потребность в переливании крови или дополнительном введение КПК в течение 48 часов (эффективность), а также развитие тромботических осложнений и смертность в течение 30 дней (безопасность). Большинству исследуемых пациентов проводились полостные операции (61%), ортопедические операции — 13% и наложение чреспеченочной холецистостомы в 10% случаев. Кровотечение во время операции было зарегистрировано у 3 пациентов (5%), 16 пациентам (26%) потребовалось переливание крови (медиана: 1 упаковка, диапазон: 1–5). Дополнительное введение КПК не потребовалось. В течение 30 дней умерли 13 пациентов (21%), тромбозы зарегистрированы у 2 (3%) человек. Причина смерти была связана с основным заболеванием или сепсисом. Ни один пациент не умер из-за кровотечения/тромбоза.
Из этого можно сделать вывод, что применение КПК у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию перед экстренной операцией, обладает хорошей эффективностью в отношении профилактики кровотечений и безопасностью в отношении развития тромбозов [3].

Оптимальная тактика ведения детей с кровотечениями

Геморрагические состояния у детей первых месяцев жизни могут представлять серьезную проблему как для пациента, так и для врача. Помимо правильной диагностики причин кровотечений большую роль играет назначение адекватной терапии. В ситуациях, когда прогноз для жизни пациента определяется только наличием кровотечения, показано использование концентрата протромбинового комплекса.
Использование свежезамороженной плазмы (СЗП) для коррекции гемостаза (особенно свыше 15 мл/кг) ассоциировано с развитием ряда периодически встречающихся неблагоприятных эффектов и осложнений [1, 4]. При трансфузии компонентов крови, не прошедших очистку, существует возможность заражения реципиентов сифилисом, гепатитами В, С, D, ВИЧ, цитомегаловирусной инфекцией. Специфическими осложнениями являются аллергические реакции и анафилаксия, связанные с трансфузией, острое повреждение легких и гемолиз.
Перегрузка объемом, крайне нежелательная у детей с портальной гипертензией и сердечной недостаточностью, нередко ограничивает применение больших объемов плазмы, необходимых для обеспечения надежного гемостаза. Так, для того, чтобы повысить уровень фактора Х до нормы у ребенка с МНО от 2 до 6 и массой тела 10 кг, необходимо ввести около 300 МЕ (10 мл) КПК. Расчет необходимой дозы КПК для повышения уровня фактора Х проводится по формуле: фактор X: ;доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0,6.
Расчет дозы СЗП основывается на предположении, что 1 мл/кг повышает активность всех факторов свертывания приблизительно на 1%. Такой расчет является ориентировочным и не гарантирует должного повышения активности факторов. Препарат КПК содержит 25 МЕ в 1 мл, что в 25 раз больше, чем в 1 мл СЗП, т. е. для достижения одинакового эффекта объем вводимой СЗП будет как минимум в 25 раз выше объема КПК. Считается, что при наличии дефицита факторов свертывания доза СЗП для достижения минимального их уровня должна быть не ниже 25–30 мл/кг (для ребенка массой 10 кг — 250–300 мл). Такая инфузия может вызвать «перегрузку объемом» и спровоцировать развитие отека головного мозга или отека легких.
Кроме того, применение СЗП нередко ассоциировано с неадекватной коагуляцией. Одним из современных гемостатических препаратов является КПК. Благодаря высокой концентрации факторов свертывания в небольшом объеме риск перегрузки объемом сводится к нулю.
В связи с высокой степенью очистки препарата минимизируется риск передачи инфекционных агентов. При применении КПК достигается более быстрая коррекция МНО по сравнению с СЗП. Кроме того, его применение ассоциировано с низким риском тромботических осложнений.

Проведено исследование, включившее 27 детей, находившихся на лечении в отделении анестезиологии и реанимации с кровотечениями различной этиологии [4].

1-я группа (15 детей)

Пациенты, которым проводилась комплексная консервативная терапия с использованием СЗП и криопреципитата.

В 1-й группе пациентов после однократного применения СЗП в дозе 10 мл/кг остановка кровотечения была достигнута лишь у 4 детей, среднее время остановки кровотечения составило 30 мин. Пятерым детям для достижения кровоостанавливающего эффекта потребовалось повторное введение СЗП в дозе 10 мл/кг, среднее время остановки кровотечения составило 50 мин. В двух случаях для достижения гемостаза потребовалось переливание более 30 мл/кг СЗП. У троих детей с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода остановки кровотечения удалось достигнуть лишь при постановке зонда Блэкмора. У одного ребенка прекращение кровотечения было достигнуто лишь хирургическим путем.

2-я группа (12 детей)

Пациенты, у которых для купирования кровотечения использовался КПК. КПК вводился детям, у которых клиническая картина (скорость кровотечения) и возможность своевременного гемостаза позволяла избежать хирургического вмешательства.

Препарат назначался всем детям в дозе 25–30 МЕ/кг: не более 1 флакона (500 МЕ) — новорожденным, 2–4 флакона (1000–2000 МЕ) — после года.

В 11 из 12 всех случаев применения КПК была достигнута остановка кровотечений в течение 15–20 мин. после однократного внутривенного введения препарата. При этом уже в течение 10 мин. после начала введения препарата отмечалось быстрое и выраженное уменьшение темпа и объема кровотечения. В одном случае у ребенка с массивным кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода потребовалось повторное введение КПК.

В двух случаях использование СЗП было ассоциировано с развитием посттрансфузионных реакций. У одного ребенка развилась пирогенная реакция легкой степени, у второго — аллергическая реакция в виде крапивницы. В группе пациентов, получавших КПК, осложнений не наблюдалось.
В группе детей, получавших КПК, значительно снизилась частота применения донорской крови и ее компонентов по сравнению с 1-й группой (р < 0,05). Переливание компонентов донорской крови в 1-й группе потребовалось в 87% наблюдений (в 13 случаях из 15), во 2-й — в 50% (6 детям из 12). В обеих группах наблюдалась большая потребность в компонентах донорской крови у пациентов с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода.
При анализе результатов исследования были выявлены достоверные различия в длительности госпитализации детей 1-й и 2-й групп. Длительность пребывания в стационаре больных 1-й группы составила 11 ± 3,1 дня, 2-й — 8 ± 2,3 (р < 0,05). Также отметим, что в случае экстренной ситуации применение КПК не требовало предварительного определения группы крови пациента и, таким образом, значительно уменьшало время начала терапии.
Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что применение КПК у детей с кровотечениями является эффективным методом консервативной гемостатической терапии при высоком уровне безопасности [4].

Сравнение эффектов различных препаратов КПК

Различные КПК содержат сопоставимые количества фактора IX, но существенно различаются по содержанию других прокоагулянтов (факторов II, VII и IX) и антикоагулянтов (протеин С, протеин S и нефракционированный гепарин). Проведено исследование in vitro, целью которого являлось сравнение нескольких КПК — Бериплекс^®, Протромплекс^® и Октаплекс^® — по способности коррекции МНО. По результатам, статистически значимых различий между препаратами в этом отношении не выявлено. Несмотря на сопоставимую эффективность вышеуказанных препаратов КПК в коррекции МНО, были очевидны значительные различия в их способности восстанавливать нормальную выработку тромбина в варфаринизированной плазме. При значениях МНО 3-4 применение Бериплекса^® было связано со значительно более высоким уровнем эндогенного тромбинового потенциала (ETP), чем Протромплекса^® (Р < 0,05). При введении самой высокой испытанной дозы КПК (1 МЕ/мл) Бериплекс^® уровень ETP увеличивался до 2947 ± 106 нм/мин-1, что соответствует 152% от нормального общего ETP плазмы. Максимальный ETP при применении Протромплекса^® составил 2085 нм/мин-1 (108%). При применении Октаплекса^® в тех же дозах наблюдался менее выраженный прирост ETP по сравнению с двумя вышеуказанными препаратами (P < 0,05). Кроме того, оценивалась зависимость уровня образования тромбина от различного содержания прокоагулянтов в препаратах КПК. Статистически значимых различий получено не было. При определении влияния протеинов С или S на выработку тромбина, среднее значение ETP и пиковая выработка тромбина при использовании Бериплекса^® были значительно ниже по сравнению с Протромплексом^®. Среднее значение ETP при использовании Бериплекса ^® в дозе 1 МЕ/мл было сопоставимо с таковым у Протромплекса^®, составляющего всего 0,2 МЕ/мл (366,5 ± 66,5 против 276,5 ± 27,5 нм/мин-1, соответственно). Полученные результаты могут быть связаны с более высоким содержанием протеина С в препарате Бериплекс^® (33,3 МЕ/мл) по сравнению с Протромплексом^® (23,5 МЕ/мл). В присутствии Протака, активирующего белок С, Октаплекс^® больше не мог корректировать ETP в плазме с дефицитом белка С [5].

В препарате Октаплекс^® содержится больше нефракционированного гепарина по сравнению с Протромплексом^® и Бериплексом^®. В отличие от них, Октаплекс^® в высоких терапевтических концентрациях (0,5–1,0 МЕ/мл) снижает выработку тромбина. Данный эффект ослабляется при применении сульфата протамина [5].

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что разница в содержании прокоагулянтов и антикоагулянтных факторов в препаратах КПК приводит к значимым различиям в стимуляции выработки тромбина in vitro [5].

Терапия препаратами КПК имеет ряд преимуществ по сравнению с СЗП, в том числе более высокий уровень безопасности и низкий риск развития нежелательных побочных эффектов [1, 4]. При применении препаратов КПК достижение целевых показателей факторов свертывания достигается при значительно меньшем вводимом объеме по сравнению с СЗП, что значимо снижает риск развития перегрузки объемом. Благодаря высокой эффективности, терапия КПК может быть методом выбора для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, которым требуется экстренное хирургическое лечение, а также для детей с кровотечениями [4]. Различные препараты КПК не эквивалентны и подбираются индивидуально для каждого пациента [5].

Список литературы:

Заболотских И. Б., Киров М. Ю., Афончиков В. С., Буланов А. Ю., Григорьев Е. В., Грицан А. И., Замятин М. Н., Курапеев И. С., Лебединский К. М., Ломиворотов В. В., Лубнин А. Ю., Овечкин А. М., Потиевская В. И., Ройтман Е. В., Синьков С. В., Субботин В. В., Шулутко Е. М. Периоперационное ведение пациентов, получающих длительную антитромботическую терапию. Клинические рекомендации Федерации анестезиологов-реаниматологов России. Вестник интенсивной терапии имени А. И. Салтанова. 2019;(1):7–19. doi:10.21320/1818-474X-2019-1-7-19.
Gorr HS, Lu LY, Hung E. Reversal of direct oral anticoagulants: Highlights from the Anticoagulation Forum guideline. Cleve Clin J Med. 2021;88(2):98-103. Published 2021 Feb 1. doi:10.3949/ccjm.88a.19133
Barzilai M, Kirgner I, Steimatzky A, et al. Prothrombin Complex Concentrate before Urgent Surgery in Patients Treated with Rivaroxaban and Apixaban. Acta Haematol. 2020;143(3):266-271. doi:10.1159/000502173.
Волков В. И. Сравнение эффективности использования концентрата протромбинового комплекса (Октаплекс®) и свежезамороженной плазмы у детей с кровотечениями различной этиологии. Медицинские новости. 2012; 9.
Gilmore R., Harmon S., Keane G., Gannon C., O'Donnel J. S. Variation in anticoagulant composition regulates differential effects of prothrombin complex concentrates on thrombin generation. Journal of thrombosis and haemostasis. 2009; 7(12). https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03609.x.