Недостаточность антитромбина III
(AT III) в практике флеболога:

Методы восполнения недостаточности АТ III в практике флеболога: выбор оптимальной тактики ведения

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) возникают вследствие нарушения кровообращения (застой крови), повреждения эндотелия сосудов, повышенной способности крови к образованию тромба (гиперкоагуляция и ингибирование фибринолиза), а также при сочетании этих причин [1].

Антитромбин III (АТ III) является естественным ингибитором свертывания крови. Недостаточность АТ III проявляется гиперкоагуляцией и тромбозами. Данное состояние может быть врожденным, а также развиваться вследствие недостаточного синтеза АТ III, его повышенных потерь или потребления [2].
Очевидно, что при недостаточности АТ III возникает необходимость его восполнения. С этой целью могут использоваться препараты АТ III либо свежезамороженная плазма (СЗП). Однако следует учитывать, что терапия СЗП имеет ряд особенностей. В первую очередь это большой объем вводимой жидкости, что может привести к перегрузке объемом. Это может быть особенно нежелательно для пациентов с сердечной недостаточностью.
Терапия АТ III связана с введением относительно небольшого объема жидкости по сравнению с СЗП. Одна МЕ АТ III повышает его уровень в крови на 2%. В 1 мл СЗП содержится 1 МЕ АТ III, следовательно для введения 500 МЕ АТ III необходимо перелить 500 мл СЗП. Препарат АТ III содержит 500 МЕ в 1 флаконе, содержимое которого перед введением разводится до объема 10 мл. В связи со значительно меньшим объемом вводимой жидкости риск перегрузки объемом значимо снижается, что позволяет профилактировать развитие таких осложнений как отек легких, головного мозга, а также гемодилюция.
Кроме того, при введении СЗП возрастает риск передачи вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С. При производстве препарата АТ III проводится полная инактивация всех вирусных частиц, что делает его потенциально более безопасным по сравнению с СЗП. О случаях передачи вирусных инфекций у пациентов, получавших препараты АТ III при отсутствии переливаний крови, не сообщалось [3].

Недостаточность АТ III и необходимость своевременного восполнения его уровня

Необходимость своевременного восполнения уровня АТ III при наличии его недостаточности проиллюстрирована на примере клинического случая:

• 1 эпизод
  Первый эпизод ВТЭО — в 12 лет — тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижней конечности, проводилась терапия варфарином в течение 3 месяцев. При определении протромбинового времени на фоне проводимой терапии показатель был в 2 раза выше по сравнению с таковым без терапии.
• 2 эпизод
  Повторный эпизод ТГВ нижней конечности — в 17 лет, одновременно с этим развился тромбоз артерии сетчатки, что привело к стойкому сужению полей зрения. При обследовании выявлена недостаточность антитромбина III (АТ III). Уровень АТ III составлял 42–58%. Семейный анамнез по ВТЭО не отягощен, мутации, приводящие к недостаточности АТ III, у родителей не выявлены.
  При проведении генетического исследования у пациента выявлена нонсенс-мутация de-novo в локусе Q271X, другие маркеры тромбофилий не обнаружены.
• 3 эпизод
  Несмотря на проводимую терапию варфарином, у пациента произошел третий эпизод ТГВ нижней конечности. Произведена установка постоянного кава-фильтра в нижнюю полую вену и инициирована заместительная терапия препаратом АТ III. Изначально введение препарата проводилось ежедневно с целью достижения уровня АТ III 120% от нормального значения [4]. Дозирование препарата рассчитывается по следующей формуле: 1 международная единица (МЕ) активности антитромбина эквивалентна активности антитромбина в одном миллилитре нормальной человеческой плазмы. Расчет необходимой дозы антитромбина основан на эмпирических данных о том, что 1 международная единица (МЕ) антитромбина на килограмм массы тела повышает активность антитромбина в плазме примерно на 2%. Впоследствии доза препарата была уменьшена до 2 раз в неделю, к терапии добавлен варфарин.

• рецидив
  Через год после инициации терапии пациент самостоятельно прекратил проводимое лечение препаратом АТ III, у врачей не наблюдался. Получал терапию варфарином (целевое МНО 2,3–3,5). В 22 года пациенту проведена резекция тонкого кишечника по поводу тромбоза верхней брыжеечной вены, в 26 лет — тромбэктомия легочной артерии.
  При поступлении в клинику возобновлена терапия препаратом АТ III в профилактической дозе (2 раза в неделю с дозой, рассчитанной для достижения минимальной активности АТ III >75% от нормального значения). Доступ к центральным венам для введения АТ III был чрезвычайно затруднен из-за наличия окклюзионных тромбов практически в каждой вене, выражено развито коллатеральное венозное кровообращение.
• Заключение
  В течение 5 лет пациент получал терапию препаратом АТ III в комбинации с варфарином, либо ривароксабаном 2 раза в неделю (целевой уровень АТ III — 120%). За данный период новых эпизодов ВТЭОне зафиксировано.
  Несмотря на проводимое лечение, пациент умер в возрасте 37 лет от последствий ВТЭО (застойная сердечная недостаточность и легочная гипертензия).

В связи с этим можно сделать вывод, что своевременное восполнение уровня АТ III и постоянная тромбопрофилактика способны предотвратить развитие ВТЭО и связанных с ними осложнений [4].

Недостаточность АТ III у беременных пациенток: эффективная профилактика и лечение ВТЭО

Беременные женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск развития ВТЭО, чем при отсутствии данного состояния (риск развития ВТЭО до 50 лет составляет около 50%) [6]. В связи с этим вопрос профилактики ВТЭО, а также эффективного лечения при их развитии у беременных пациенток остается актуальным. Влияние концентрата АТ III на развитие и прогрессирование имеющихся ВТЭО у беременных пациенток проиллюстрировано на примере клинического случая:
У женщины 22 лет в анамнезе — врожденная недостаточность АТ III (исходный уровень АТ — III 57%). Семейный анамнез отягощен: у отца и сестры — недостаточность АТ III. У отца в анамнезе — множественные ВТЭО, умер в 31 год от последствий ВТЭО.
При поступлении в клинику у пациентки — вторая беременность. Первая беременность протекала без осложнений. Пациентка получала терапию эноксапарином (40 мг подкожно ежедневно) во время беременности и в послеродовом периоде. Перед плановой индукцией родов введен концентрат АТ III в дозах, обеспечивающих поддержание уровня АТ III на уровне 80–120%. После родов уровень АТ III составил 63%, в связи с чем введена дополнительная доза концентрата АТ III.
Пациентке была назначена профилактическая антикоагулянтная терапия в течение 12 недель после родов. Пациентка получала терапию в течение 6 недель, после чего самостоятельно отменила. Несмотря на отсутствие лечения эпизодов ВТЭО отмечено не было.
Менее чем через 1 год после родов — повторная беременность. Профилактически назначен эноксапарин в дозе 40 мг в сутки, подкожно. Несмотря на проводимую терапию, на 13-й неделе беременности у пациентки развился ТГВ правой нижней конечности. В связи с этим доза эноксапарина была увеличена до 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов, также однократно назначен концентрат АТ III, после введения которого уровень АТ III составил 120%. Несмотря на проводимую терапию, у пациентки наблюдалось прогрессирование ТГВ в правой нижней конечности. В связи с этим было принято решение о проведении фармакомеханического тромболизиса и усилении антикоагулянтной терапии посредством добавления концентрата АТ III 3 раза в неделю для поддержания уровня АТ III 120%.
Уровень АТ III определялся каждую неделю. Прием эноксапарина был отменен за 24 часа до родов и возобновлен через 12 часов после родов. Дальнейшего прогрессирования ТГВ не наблюдалось. Роды прошли без осложнений [7]. Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что применение препаратов АТ III позволяет эффективно лечить, а также профилактировать тромбообразование во время беременности. Использование препаратов АТ III при наличии недостаточности АТ III у беременных входит в клинические рекомендации «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия» от 2022 г.