Скачать PDF версию статьи?
Да Нет

Роль фармакокинетических
методов исследования

при лечении недостаточности протеина С

Протеин C (ПС) — один из основных ингибиторов системы свертывания крови, витамин K-зависимый гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами

ПС циркулирует в плазме крови в виде прекурсора сериновой протеазы, активируется на поверхности эндотелия сосудов при участии тромбин/тромбомодулинового комплекса, трансформируясь в активированный протеин С. Вместе со своим кофактором, протеином S, активированный ПС специфически ингибирует факторы Va и VIIIa, что, в свою очередь, снижает выработку тромбина.[1,2].

Средняя плазменная концентрация протеина С в норме:[3]:

у доношенного новорожденного
составляет 40 МЕ/дл

увеличивается до 60 МЕ/дл
к 6 месяцам жизни

достигает значений 65-135 МЕ/дл
у здоровых взрослых

Впервые связь между низким содержанием протеина С в плазме и развитием венозных тромбозов была обнаружена в исследовании, проведенном Griffin и др. в 1981 году[4].

В дальнейшем, в работах исследовательских групп были получены сведения о связи между выраженной картиной гомозиготной врожденной недостаточности ПС с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) и молниеносной пурпуры (МП) в течение нескольких часов после рождения.[5,6,7].

Выделяют 3 степени тяжести недостаточности протеина С:

У пациентов с легкой степенью недостаточности уровень активности ПС находится в пределах от 20 МЕ/дл до нижней границы возрастной нормы.

При умеренно тяжелой недостаточности уровень активности 1-20 МЕ/дл.

При тяжелой недостаточности менее 1 МЕ/дл[1].

Относительный уровень активности протеина С также может быть выражен в функциональных процентах[3].

Врожденная недостаточность ПС — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, вызванное мутациями гена, расположенного на хромосоме 2q13-148.[8]:

Частота встречаемости гетерозиготной формы недостаточности ПС варьирует от 1 на 200 до 1 на 500 здоровых людей, а гомозиготной формы врожденной недостаточности ПС оценивается как 1 на 500 000-750 000 новорожденных, с равным распределением между мужчинами и женщинами[9].

При данном типе патологии возникает повышенный риск тромбоэмболических событий, при гетерозиготной форме недостаточности риск развития тромбоэмболических событий увеличивается в 10 раз у взрослых пациентов, по сравнению с здоровой популяцией, а при гомозиготной форме возникают уже более выраженные проявления в виде МП, тромбоза крупных сосудов, что может потребовать проведения срочной заместительную терапии.[2].

До конца 1980х не существовали плазменные концентраты ПС, заместительная терапия проводилась свежезамороженной плазмой или криопреципитатом.[10]

После появления концентрата ПС, данный препарат широко используется при врожденной ПС.

Для измерения сывороточной активности протеина С до и во время проведения инфузии концентрата ПС, рекомендуется использовать хромогенный метод определения активности ПС.

Период полувыведения ПС составляет около 6 часов, он уменьшается на фоне септических состояний,
ДВС синдрома и коагулопатий, связанных с активным потреблением фактора.
В таких ситуациях может быть рекомендован более частый лабораторный мониторинг активности ПС, который следует проводить[11]:

перед началом проведения заместительной терапии,

через 15 минут после введения препарата,

затем каждые 6 часов в течение первых суток,

далее каждые 24 часа до стабилизации состояния.

Целевой показатель активности ПС будет составлять 100% в начале курса лечения и далее должен соответствовать референсным показателям, соответствующим возрастной группе пациента.[1].

При плановой заместительной терапии ПС достаточно провести измерение активности перед началом терапии (для оценки исходного уровня), затем контролировать ее 1 раз в 2-3 дня, при стабильной терапии можно перейти на еженедельный мониторинг.

В ситуациях мониторинга активности ПС после смены антикоагулянтной терапии, необходимо помнить, что активность протеина С снижается после начала терапии антагонистами витамина К, поэтому первые 3-5 дней следует ежедневно отслеживать её, с последующим переходом на 1-2 раза в неделю, после стабилизации активности ПС[11].

Список литературы:

  1. Государственный реестр лекарственных средств - инструкция по медицинскому применению препарата Сепротин. – URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/2024/08/12/1507611/38486b26-9f7b-4ce7-b420-eff9c936d782.pdf (дата обращения: 10.02.2025). – Текст : электронный.
  2. Kroiss, S. Use of human protein C concentrates in the treatment of patients with severe congenital protein C deficiency / S. Kroiss, M. Albisetti // Biologics : Targets & Therapy. – 2010. – Vol. 4. – P. 51-60.
  3. Protein C and protein S assessment in hospital laboratories: which strategy and what role for DNA sequencing? / S. Labrouche, M.-P. Reboul, V. Guérin [et al.] // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. – 2003. – Vol. 14. – № 6. – P. 531-538.
  4. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease / J. H. Griffin, B. Evatt, T. S. Zimmerman [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. – 1981. – Vol. 68. – № 5. – P. 1370-1373.
  5. Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn / U. Seligsohn, A. Berger, M. Abend [et al.] // The New England Journal of Medicine. – 1984. – Vol. 310. – № 9. – P. 559-562.
  6. Severe homozygous protein C deficiency / R. H. Sills, R. A. Marlar, R. R. Montgomery [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 1984. – Vol. 105. – № 3. – P. 409-413.
  7. Severe inherited “homozygous” protein C deficiency in a newborn infant / A. Estellés, I. Garcia-Plaza, A. Dasí [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 1984. – Vol. 52. – № 1. – P. 53-56.
  8. Protein C deficiency: a database of mutations, 1995 update. On behalf of the Subcommittee on Plasma Coagulation Inhibitors of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH / P. H. Reitsma, F. Bernardi, R. G. Doig [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 1995. – Vol. 73. – № 5. – P. 876-889.
  9. Marlar, R. A. Hereditary protein C deficiency: a review of the genetics, clinical presentation, diagnosis and treatment / R. A. Marlar, S. Mastovich // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. – 1990. – Vol. 1. – № 3. – P. 319-330.
  10. Protein C survival during replacement therapy in homozygous protein C deficiency / R. A. Marlar, R. H. Sills, P. K. Groncy [и др.] // American Journal of Hematology. – 1992. – Т. 41. – № 1. – С. 24-31.
  11. Recommendations for clinical laboratory testing for protein C deficiency, for the subcommittee on plasma coagulation inhibitors of the ISTH / P. C. Cooper, A. Pavlova, G. W. Moore [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2020. – Vol. 18. – № 2. – P. 271-277.

VV-MEDMAT-118298 май 2025


Протеин C (ПС) — один из основных ингибиторов системы свертывания крови, витамин K-зависимый гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами

ПС циркулирует в плазме крови в виде прекурсора сериновой протеазы, активируется на поверхности эндотелия сосудов при участии тромбин/тромбомодулинового комплекса, трансформируясь в активированный протеин С. Вместе со своим кофактором, протеином S, активированный ПС специфически ингибирует факторы Va и VIIIa, что, в свою очередь, снижает выработку тромбина.[1,2]

Средняя плазменная концентрация протеина С в норме:[3]:

у доношенного новорожденного составляет 40 МЕ/дл

увеличивается до 60 МЕ/дл к 6 месяцам жизни

достигает значений 65-135 МЕ/дл
у здоровых взрослых


Впервые связь между низким содержанием протеина С в плазме и развитием венозных тромбозов была обнаружена в исследовании, проведенном Griffin и др. в 1981 году[4].


В дальнейшем, в работах исследовательских групп были получены сведения о связи между выраженной картиной гомозиготной врожденной недостаточности ПС с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) и молниеносной пурпуры (МП) в течение нескольких часов после рождения.[5,6,7].


Выделяют 3 степени тяжести недостаточности протеина С:

У пациентов с легкой степенью недостаточности уровень активности ПС находится в пределах
от 20 МЕ/дл до нижней границы возрастной нормы.

При умеренно тяжелой недостаточности уровень активности 1-20 МЕ/дл.

При тяжелой недостаточности менее 1 МЕ/дл[1].

Относительный уровень активности протеина С также может быть выражен в функциональных процентах[3].

Врожденная недостаточность ПС — это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, вызванное мутациями гена, расположенного на хромосоме 2q13-148.[8]:


Частота встречаемости гетерозиготной формы недостаточности ПС варьирует от 1 на 200 до 1 на 500 здоровых людей, а гомозиготной формы врожденной недостаточности ПС оценивается как 1 на 500 000-750 000 новорожденных, с равным распределением между мужчинами и женщинами[9].

При данном типе патологии возникает повышенный риск тромбоэмболических событий, при гетерозиготной форме недостаточности риск развития тромбоэмболических событий увеличивается в 10 раз у взрослых пациентов, по сравнению с здоровой популяцией, а при гомозиготной форме возникают уже более выраженные проявления в виде МП, тромбоза крупных сосудов, что может потребовать проведения срочной заместительную терапии.[2].


До конца 1980х не существовали плазменные концентраты ПС, заместительная терапия проводилась свежезамороженной плазмой или криопреципитатом.[10]


После появления концентрата ПС, данный препарат широко используется при врожденной ПС.

Для измерения сывороточной активности протеина С до и во время проведения инфузии концентрата ПС, рекомендуется использовать хромогенный метод определения активности ПС.


Период полувыведения ПС составляет около 6 часов, он уменьшается на фоне септических состояний,
ДВС синдрома и коагулопатий, связанных с активным потреблением фактора.

В таких ситуациях может быть рекомендован более частый лабораторный мониторинг активности ПС, который следует проводить[11]:

перед началом проведения заместительной терапии,

через 15 минут после введения препарата,

затем каждые 6 часов в течение первых суток,

далее каждые 24 часа до стабилизации состояния.


Целевой показатель активности ПС будет составлять 100% в начале курса лечения и далее должен соответствовать референсным показателям, соответствующим возрастной группе пациента.[1].

При плановой заместительной терапии ПС достаточно провести измерение активности перед началом терапии (для оценки исходного уровня), затем контролировать ее 1 раз в 2-3 дня, при стабильной терапии можно перейти на еженедельный мониторинг.


В ситуациях мониторинга активности ПС после смены антикоагулянтной терапии, необходимо помнить, что активность протеина С снижается после начала терапии антагонистами витамина К, поэтому первые 3-5 дней следует ежедневно отслеживать её, с последующим переходом на 1-2 раза в неделю, после стабилизации активности ПС[11].


Список литературы:

  1. Государственный реестр лекарственных средств - инструкция по медицинскому применению препарата Сепротин. – URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/2024/08/12/1507611/38486b26-9f7b-4ce7-b420-eff9c936d782.pdf (дата обращения: 10.02.2025). – Текст : электронный.
  2. Kroiss, S. Use of human protein C concentrates in the treatment of patients with severe congenital protein C deficiency / S. Kroiss, M. Albisetti // Biologics : Targets & Therapy. – 2010. – Vol. 4. – P. 51-60.
  3. Protein C and protein S assessment in hospital laboratories: which strategy and what role for DNA sequencing? / S. Labrouche, M.-P. Reboul, V. Guérin [et al.] // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. – 2003. – Vol. 14. – № 6. – P. 531-538.
  4. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease / J. H. Griffin, B. Evatt, T. S. Zimmerman [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. – 1981. – Vol. 68. – № 5. – P. 1370-1373.
  5. Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn / U. Seligsohn, A. Berger, M. Abend [et al.] // The New England Journal of Medicine. – 1984. – Vol. 310. – № 9. – P. 559-562.
  6. Severe homozygous protein C deficiency / R. H. Sills, R. A. Marlar, R. R. Montgomery [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 1984. – Vol. 105. – № 3. – P. 409-413.
  7. Severe inherited “homozygous” protein C deficiency in a newborn infant / A. Estellés, I. Garcia-Plaza, A. Dasí [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 1984. – Vol. 52. – № 1. – P. 53-56.
  8. Protein C deficiency: a database of mutations, 1995 update. On behalf of the Subcommittee on Plasma Coagulation Inhibitors of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH / P. H. Reitsma, F. Bernardi, R. G. Doig [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 1995. – Vol. 73. – № 5. – P. 876-889.
  9. Marlar, R. A. Hereditary protein C deficiency: a review of the genetics, clinical presentation, diagnosis and treatment / R. A. Marlar, S. Mastovich // Blood Coagulation & Fibrinolysis: An International Journal in Haemostasis and Thrombosis. – 1990. – Vol. 1. – № 3. – P. 319-330.
  10. Protein C survival during replacement therapy in homozygous protein C deficiency / R. A. Marlar, R. H. Sills, P. K. Groncy [и др.] // American Journal of Hematology. – 1992. – Т. 41. – № 1. – С. 24-31.
  11. Recommendations for clinical laboratory testing for protein C deficiency, for the subcommittee on plasma coagulation inhibitors of the ISTH / P. C. Cooper, A. Pavlova, G. W. Moore [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2020. – Vol. 18. – № 2. – P. 271-277.

VV-MEDMAT-118298 май 2025