Место врожденной ТТП

среди других тромботических микроангиопатий

ВВЕДЕНИЕ

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), или болезнь Мошковица – угрожающее жизни заболевание, относящееся к классу тромботических микроангиопатий. Заболеваемость ТТП составляет около 4 случаев на 1 млн населения в год. В подавляющем числе случаев (95%) ТТП является приобретенным заболеванием, тогда как на долю наследственных форм приходится не более 5% случаев. В то же время среди детей соотношение случаев врожденной и приобретенной ТТП – примерно равное.

Заболеваемость ТТП у взрослых: 4 случая на 1 млн населения в год

Приобретенная ТТП

95%

Наследственная ТТП

5%

ТТП значительно чаще развивается у взрослых (около 90% впервые диагностированных случаев) с пиком заболеваемости 30-40 лет. Частота встречаемости у лиц женского пола в 2-10 раз больше, чем у мужчин.

Чаще развивается у взрослых
(пик заболеваемости 30-40 лет)

90%

Соотношение полов

Соотношение полов

В соответствии со статьей 44 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» ТТП относится к редким (орфанным) заболеваниям.

В основе патогенеза ТТП лежит дефицит (приобретенный, обусловленный выработкой инактивирующих/элиминирующих антител или наследственный, обусловленный мутацией в гене) фермента ADAMTS13,

ADAMTS13 A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif, member 13

который в физиологических условиях обеспечивает расщепление на меньшие белки сверхкрупных молекул фактора фон Виллебранда (ULvWF), экспрессирующихся на поверхности эндотелиоцитов или плазме крови после их синтеза. ULvWF обладают очень высокой активностью в отношении агрегации тромбоцитов.

В результате дефицита активности ADAMTS13 при ТТП образуется избыток ULvWF и происходит спонтанная агрегация тромбоцитов в микрососудистом русле, главным образом в артериолах, с образованием тромбов  развитием ишемии различных органов.

ДЕФИЦИТ ADAMTS13

→

ИЗБЫТОК ULVWF

→

Образование тромбов
Ишемия органов

→

(развитие механического гемолиза и анемии*)

При этом в результате «протискивания» эритроцитов через микротромбы происходит их механическое разрушение, с развитием механического гемолиза и анемии*

Смотрите механизм развития в ТТП:

За редким исключением, клиническая симптоматика ТТП возникает при снижении активности ADAMTS13 менее 10%, но возможно и отсутствие клинических симптомов и лабораторных признаков ТТП даже при экстремально низких значениях активности фермента. Тромботические процессы при ТТП носят мультисистемный характер и отличаются быстро прогрессирующим течением с развитиемишемического поражения разных органов  систем, в первую очередь:

головной мозгголовного мозга
почкипочек

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЖЕТ БЫТЬ ВЕСЬМА РАЗНООБРАЗНА,

что требует настороженности врачей разных специальностей (гематологов, неврологов, анестезиологов-реаниматологов, нефрологов, неонатологов, педиатров).

При классической презентации данное заболевание необходимо дифференцировать:

  • с катастрофическим антифосфолипидным синдромом (АФС);
  • с гемолитико-уремическим синдромом (аГУС);
  • системной красной волчанкой;
  • васкулитами с поражением мелких и средних артерий.

При менее остром, олигосимптомном дебюте дифференциальный диагноз, как правило, проводится с синдромом Фишера-Эванса, гемолитической анемией, иммунной тромбоцитопенией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, аГУС и рядом других приобретенных и наследственных заболеваний.

Сложности диагностики в первую очередь обусловлены редкостью заболевания и отсутствием достаточных знаний о ТТП у врачей общей практики, неспецифичностью симптомов и отсутствием возможности проведения экспресс-диагностики активности ADAMTS13. Диагноз ТТП может быть установлен только после выявления сниженной активности ADAMTS13, а наличие ингибитора подтверждает приобретенный характер заболевания. Дефицит ADAMTS13 может быть спрогнозирован на основании анализа простых клинических и лабораторных данных (шкала PLASMIC)1-4.

Смотрите алгоритм диагностики ТТП

Классификация ТТП

Выделяют две формы заболевания:

Приобретенная ТТП может быть идиопатической (когда причина образования ингибитора неизвестна) и вторичной (на фоне различных аутоиммунных или злокачественных заболеваний) (рис. 1). Соотношение идиопатической и вторичной формы ТТП в структуре приобретённой ТТП в Регистре Японии – 51% и 49% соответственно5.

Рисунок 1

ТТП – относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА).

ТМА представляют собой группу заболеваний, имеющих различный патогенез, но сходные клинические проявления, характеризующихся особым типом поражения сосудов микроциркуляторного русла, клинически проявляющегося неиммунной микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией потребления и ишемическим повреждением органов, приводящим к нарушению их функции вплоть до развития полиорганной недостаточности.

Кроме ТТП, группа ТМА включает:

Рисунок 2

Дифференциальная диагностика ТМА представлена в таблице 1.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика ТМА

ДиагнозОбследованияКритерии исключения диагноза
Типичный ГУС
Типичный ГУС
  • Посев кала для выявления культуры STEC (на среду MacConkey для E. coli O157:H7);
  • Определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР;
  • Определение шига-токсина в сыворотке крови;
  • Определение в сыворотке крови AT к липополисахариду наиболее распространенного серотипа E. coli.
  • Рецидивирующее течение ТМА;
  • Отрицательный результат патогистологического исследования кала на культуру;
  • Отрицательный результат анализа на выявление шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР;
  • Отрицательный результат анализа на выявление шига-токсина в сыворотке крови;
  • Отрицательный результат анализа на обнаружение AT к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. coli.
aГУС
aГУС
  • Скрининг на STEC-ГУС;
  • Определение активности ADAMTS-13;
  • Оценка маркеров заболеваний, ассоциированных со вторичным ГУС.

Диагноз aГУС является диагнозом исключения; выявление других причинных и вторичных ТМА исключает aГУС.

Наследственная или приобретенная ТТП
Наследственная или приобретенная ТТП

Определение активности ADAMTS-13, уровня антител к ADAMTS-13

Степень активности ADAMTS-13 ≥10%, отсутствие антител к ADAMTS-13.

Streptococcus pneumonia–ассоциированный ГУС
Streptococcus pneumonia–ассоциированный ГУС
(исключить у детей в возрасте до 5 лет)
  • Антиглобулиновый тест (реакция Кумбса);
  • Культуральное исследование биологических жидкостей (кровь, плевральный/перикардиальный/спинномозговой экссудат);
  • ПЦР для обнаружения пневмококка;
  • Микробиологический посев крови на стерильность;
  • Реакция активации Т-лимфоцитов (экспозиция антигена Томсен-Фриденрейха на эритроцитах).
  • Отрицательные результаты антиглобулинового теста;
  • Отрицательный рост культуры;
  • Отрицательные результаты ПЦР;
  • Отсутствие реакции активации Т-лимфоцитов.
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания
(системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром)
  • Анти-ДНК-антитела;
  • Антинуклеарные антитела;
  • Антикардиолипиновые антитела;
  • Анти-β2-ГП1-антитела;
  • Волчаночный антикоагулянт.

Отрицательные маркеры заболеваний, ассоциированных со вторичным ГУС.

Метилмалоновая ацидурия
Метилмалоновая ацидурия
(исключить у детей в возрасте до 6 месяцев)
  • КЩС;
  • Биохимический анализ крови;
  • Определение органических кислот;
  • Определение аминокислот в плазме;
  • Молекулярно-генетическое исследование генов MUT, MMAA, MMAB, MCEE.

Отсутствие тяжелого метаболического ацидоза, кетоза, гиперглицинемии, гипераммониемии, гиперурикемии, гипергомоцистеинемии, гипогликемии/гипергликемии, повышения в крови уровня пропионилкарнитина, в некоторых случаях метилмалонилкарнитина и снижения содержания свободного карнитина, в моче отсутствие повышения концентрации метилмалоновой кислоты, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной кислоты, гомоцистина, отсутствие мутации генов MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE

ТМА
ТМА
на фоне:
  • злокачественных новообразований;
  • химиотерапии (митомицин, блеомицин, цисплатин, ингибиторы VEGF);
  • трансплантации;
  • приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, ингибиторы кальцийнейрина, тиклопидин, клопидогрель, интерферон, хинин)
  • Сбор подробного анамнеза, в т.ч. с включением информации об употребляемых лекарственных препаратах;
  • Онкологический скрининг.

Отрицательные результаты диагностического поиска причин вторичных вариантов ТМА

Отличительной особенностью врожденной формы ТТП от других форм ТМА является снижение активности ADAMTS13 в сыворотке крови менее 10% и отсутствие ингибиторных антител к данному ферменту.

Окончательно диагноз врождённой формы ТТП устанавливается только при наличии патогенной мутации в гене ADAMTS13.

Бесплатная диагностика ТТП у взрослых пациентов возможна благодаря Всероссийскому обществу орфанных заболеваний. Для диагностики ТТП у детей врач может воспользоваться программой ТТП-SCAN

Всероссийское общество орфанных заболеваний
Emailrare-diseases.ru
Emailvooz@bk.ru
Телефон
8-800-201-06-01
(звонок бесплатный)
VKvk.com/rarediseasesru
QR код

ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, АФС — антифосфолипидный синдром, аГУС — атипичный гемолитико-уремический синдром, ЗНО — злокачественное новообразование, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ТМА — тромботическая микроангиопатия, ПЦР — полимеразная цепная реакция, АТ — антитела, КЩС — кислотно-щелочное состояние.

Список литературы:

  1. Диагностика и лечение тромботической тромбоцитопенической пурпуры у детей, учебное пособие / И.И. Калинина, И.А. Чабин, Е.Е. Курникова, А.Д. Шутова, М.А. Масчан, А.А. Масчан – М.: ФГБУ НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава РФ. 2024. – 68 с. УДК 616.151.5; ББК 54.11.23
  2. Клинические рекомендации «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Национальное гематологическое общество, национальное общество детских гематологов и онкологов, ассоциация анестезиологов-реаниматологов, российское общество акушеров-гинекологов, национальная ассоциация специалистов менеджмента крови пациента. [Электронный ресурс] URL: https://npngo.ru/uploads/media_document/711/a3f49c35-8702-4573-9b36-5392d5ab5b57.docx.
  3. Abou-Ismail MY, Kapoor S, Citla Sridhar D, Nayak L, Ahuja S. Thrombotic microangiopathies: An illustrated review. Res Pract Thromb Haemost. 2022. doi:10.1002/rth2.12708.
  4. Bendapudi P.K., Hurwitz S., Fry A., Marques M.B., Waldo S.W., Li A., Sun L., Upadhyay V., Hamdan A., Brunner A.M., Gansner J.M., Viswanathan S., Kaufman R.M., Uhl L., Stowell C.P., Dzik W.H., Makar R.S. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study // Lancet Haematol. – Lancet Haematol, 2017. – Vol. 4, № 4. – P. e157–e164.
  5. Matsumoto M., Yagi H., Ishizashi H., Wada H., Fujimura Y. The Japanese Experience with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome // Semin Hematol. – W.B. Saunders, 2004. – Vol. 41, № 1. – P. 68–74
  6. Blombery P., Kivivali L., Pepperell D., Mcquilten Z., Engelbrecht S., Polizzotto M.N., Phillips L.E., Wood E., Cohney S. Diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in Australia: findings from the first 5 years of the Australian TTP/thrombotic microangiopathy registry // Intern Med J. – Intern Med J, 2016. – Vol. 46, № 1. – P. 71–79

VV-MEDMAT-127393, октябрь 2025

Бесплатная
диагностикаБесплатная диагностика