К редким нарушениям свертывания крови (РНСК) относят моногенные коагулопатии, вызванные дефицитом плазменных белков, участвующих в гемостазе, не относящиеся к болезни Виллебранда и гемофилии A или B. РНСК включают наследственные дефициты или аномалии фибриногена, протромбина (фактора II), факторов свертывания крови V, VII, X, XI, XII, XIII. Все эти нарушения в подавляющем большинстве случаев приводят к нарушениям формирования фибрина [1].
РНСК являются достаточно редкой патологией. Распространенность наследственного дефицита фактора свертывания крови II (протромбина) в большинстве стран составляет 1:2 000 000 населения, фактора свертывания крови X — 1:1 000 000 населения [1]. Несмотря на это, вопрос назначения эффективной и безопасной терапии пациентам с РНСК остается актуальным.
Для постановки диагноза РНСК требуется тщательная оценка клинических данных. Геморрагические проявления РНСК разнообразны, и на данный момент не представляется возможным выделить специфический симптом, указывающий на конкретный дефицит фактора. В сравнении с гемофилией при редких дефицитах факторов свертывания наблюдается более высокая частота носовых кровотечений, кровотечений из пуповинного остатка. При дефиците фактора Х наиболее часто развиваются жизнеугрожающие кровотечения, такие как кровотечение из пуповинного остатка, кровотечения в ЦНС, а также гематомы в мягкие ткани и гемартрозы [2].
Дефицит фактора II и клинические рекомендации:
препараты выбора и стратегия ведения
Согласно российским клиническим рекомендациям по редким коагулопатиям, концентрат протромбинового комплекса (КПК) является препаратом выбора у пациентов с наследственным дефицитом фактора II.
При наследственном дефиците фактора II рекомендуется [1] проведение специфической заместительной терапии неактивированными препаратами — плазматическими очищенными вирус-инактивированными КПК. Доза подбирается индивидуально, в зависимости от содержания фактора II в препарате и массы тела пациента.
При расчете дозы и схемы заместительной терапии необходимо учитывать, что введение 1 МЕ фактора II на 1 кг массы тела пациента повышает его активность, в среднем, на 1,5–1,9%. Стандартная терапевтическая доза КПК 20-30 МЕ/кг массы тела пациента повышает активность плазменного фактора II до 40-60% [1,3]. У пациентов с активным кровотечением этот показатель может быть меньше.
При тяжелых кровотечениях или больших хирургических вмешательствах у пациентов с дефицитом фактора II КПК назначается в стартовой насыщающей дозе 20–50 МЕ/кг массы тела пациента с последующими повторными инфузиями препарата в дозе 10–30 МЕ/кг массы тела пациента с интервалами в 24–48 часов для достижения и поддержания активности фактора II > 20%. То есть стартовая доза для ребенка весом 10 кг составляет 200–500 МЕ (около 7–17 мл) и каждой повторной инфузии — 100–300 МЕ (около 3,5–10 мл) [1].
Также рекомендуется [1] проведение профилактического лечения с введением КПК с целью предотвращения развития геморрагического синдрома, при наличии персонального или семейного анамнеза, тяжелого клинического фенотипа, предшествующих кровотечений или при снижении активности фактора II < 1%. Для этого пациентам с дефицитом фактора II вводится КПК в дозе 20–40 МЕ/кг массы тела с интервалом в 5–7 дней с целью достижения активности фактора II — 10% (для ребенка массой 10 кг — 200–400 МЕ).
Для купирования легких кровотечений или в случае проведения малого хирургического вмешательства у пациентов с дефицитом фактора II рекомендовано назначение транексамовой кислоты в дозе 15–20 мг/кг массы тела пациента или 1,0 г × 4 раза в сутки [1].
Свежезамороженная плазма или КПК при дефиците фактора Х: что предпочтительнее и почему?
Согласно российским клиническим рекомендациям по редким коагулопатиям, КПК также является препаратом выбора [1] у пациентов с наследственным дефицитом фактора Х. В случае недоступности КПК рекомендуется использование карантинизированной свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 15–25 мл/кг массы тела пациента, повышающей плазменную активность фактора X до 30–40% [1]. Для ребенка массой 10 кг — 150–250 мл.
Однако, в связи с большими объемами вводимой СЗП, данная терапия должна использоваться только в исключительных случаях. При перегрузке жидкостью возможно развитие таких опасных для жизни осложнений как отек легких и головного мозга. При проведении терапии СЗП вводится 1 раз в день из расчета 20 мл/кг. Побочными эффектами от введения СЗП, помимо перегрузки жидкостью, могут стать аллергические реакции и инфекции. Также необходимо оценивать наличие антител к лейкоцитарному антигену и переливать СЗП только при их отсутствии [4]. С целью оценки безопасности препаратов КПК был проведен анализ трех проспективных клинических исследований с периодом наблюдения до 4 лет. В ходе клинических исследований 18 пациентов в возрасте 12 лет и 9 — до 12 лет получали препарат КПК в течение 2495 дней. В период проведения лечения у двух пациентов зафиксировано 6 случаев возникновения побочных эффектов, развития тромбоэмболических осложнений не отмечалось [4].
Проведение длительной профилактики геморрагического синдрома у пациентов показано при наличии персонального или семейного анамнеза тяжелого клинического фенотипа предшествующих кровотечений или при снижении активности фактора X < 2%.
При больших хирургических вмешательствах рекомендуемые целевые минимальные уровни фактора X составляют более 20–30%, рекомендуемая доза — 20–30 МЕ/кг перед операцией и далее по показаниям — 10–20 МЕ/кг каждые 24 часа. Рекомендуемые дозы для лечения кровотечений составляют 20–30 МЕ/кг, целевой уровень фактора Х: > 40% [1].
В настоящее время в РФ зарегистрированы препараты КПК, содержащие фактор X с двумя МНН: факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс) и факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации [1]. При введении КПК в дозе 1 МЕ/кг массы тела пациента активность фактора X повышается в среднем на 2%. Таким образом, стандартная терапевтическая доза КПК — 30 МЕ/кг массы тела пациента — повышает активность плазменного фактора X до 40–60% [1].
При тяжелых кровотечениях или больших хирургических вмешательствах у пациентов с дефицитом фактора X КПК назначаются в стартовой насыщающей дозе 20–30 МЕ/кг массы тела пациента с последующими повторными инфузиями препарата в дозе 10–20 МЕ/кг массы тела пациента с интервалами в 24–48 часов для достижения и поддержания активности фактора X > 20%, что в общем объеме для ребенка массой 10 кг составит 200–300 МЕ (около 10 мл) и 100–200 МЕ (около 7 мл), соответственно [1]. КПК назначается в дозе 20–30 МЕ/кг массы тела пациента 2–3 раза в неделю с целью поддержания активности фактора X > 1% у взрослых и > 2% у детей [1].
В крупных гематологических клиниках препаратом выбора для лечения детей с врожденными дефицитами факторов II и Х является КПК [5].
Клинический случай
Бóльшую эффективность терапии КПК по сравнению с таковой у СЗП проиллюстрируем на примере клинического случая [6].
| В педиатрическое отделение интенсивной терапии поступил 5-месячный ребенок с гиповолемическим шоком и печеночной недостаточностью. | При поступлении ребенок был без сознания, отмечалась генерализованная гипотония. Установлена искусственная вентиляция легких. При исследовании крови выявлен смешанный ацидоз (рН 6,67), уровень гемоглобина (Hb) 4 мг/дл, повышение уровня печеночных ферментов с повышенным уровнем печеночных ферментов (АСТ — 1882 Ед/л, АЛТ — 998 Ед/л). | |
Артериальная гипотензия сохранялась, несмотря на восполнение объема циркулирующей крови, введение дофамина и гидрокарбоната натрия. При проведении УЗИ органов брюшной полости выявлена свободная жидкость, в связи с чем экстренно проведена лапаротомия.
Проведен хирургический гемостаз путем тампонады и ушивание поврежденных сегментов, установлен дренаж в ложе печени.
Через несколько часов после операции у ребенка развились артериальная гипотензия и брадикардия, не купирующиеся введением СЗП (20 мл/кг), эритроцитарной массы и тромбоцитов, повторно введен дофамин (15 мкг/кг/мин). При проведении лабораторных исследований крови: уровень гемоглобина — 6,2 мг/дл, тромбоцитов — 46000 мкл-1, протромбиновая активность — 34%, АЧТВ — 51 с.
Учитывая данные лабораторных исследований, было принято решение о проведении повторной лапаротомии, при которой в брюшной полости было обнаружено 400 мл крови. Проведены хирургический гемостаз, резекция V сегмента печени и установка подпеченочного дренажа. После оперативного вмешательства отмечалось выделение крови по дренажу. Введены 200 мл СЗП, тромбоцитарная (2 пула) и эритроцитарная (500 мл) масса — без эффекта. В связи с этим было принято решение ввести пациенту КПК в дозе 30 МЕ/кг в комбинации с витамином К, после чего отмечалось быстрое прекращение кровотечения. Гемодинамические показатели ребенка были нормализованы. При проведении исследования крови после введения КПК выявлено повышение протромбиновой активности с 19% (МНО — 2,9) до 54% (МНО — 1,5). В дальнейшем наблюдалась положительная динамика, пациент выписан из стационара на 12-е сутки после госпитализации [6].
доступа пациентов к специфической терапии
необходимо своевременное проведение диагностики недостаточности естественных антикоагулянтов и редких нарушений свертывания крови. Вы можете воспользоваться программой бесплатной диагностики.
- Редкие коагулопатии: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X. Клинические рекомендации. Published online 2023.
- Флоринский Д. Б., Жарков П. А. Редкие коагулопатии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2020;7(3):54-63. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2020-7-3-54-63.
- Mumford AD, Ackroyd S, Alikhan R, et al. Guideline for the diagnosis and management of the rare coagulation disorders: A United Kingdom haemophilia centre doctors’ organization guideline on behalf of the British committee for standards in haematology. Br J Haematol. 2014;167(3):304-326. doi:10.1111/bjh.13058.
- Peyvandi F, Auerswald G, Austin SK, et al. Diagnosis, therapeutic advances, and key recommendations for the management of factor X deficiency. Blood Rev. 2021;50:100833. doi:10.1016/J.BLRE.2021.100833.
- Şalcıoğlu Z, Bayram C, Şen H, et al. Congenital Factor Deficiencies in Children: A Report of a Single-Center Experience. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(6):901-907. doi:10.1177/1076029617731596.
- Diego Fuentes-Garcia, Joaquin Hernandez-Palazon, Tomas Sansano FA. Usefulness of prothrombin complex concentrate in treatment of dilutional coagulopathy after multitransfusion in a paediatric patient. BJA Br J Anaesth. 2011;107. doi:https://doi.org/10.1093/bja/el_6910.