Антитромбин III

Гепаринорезистентность: причины и методы борьбы

При проведении оперативных вмешательств с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) в качестве антикоагулянта чаще всего используется гепарин. При связывании данного антикоагулянта с антитромбином III происходит снижение активности фактора Ха и образования тромбина в 1000 раз. В связи с этим резистентность к гепарину у пациента способна привести к повышенной свертываемости крови и усилению риска тромбирования системы АИК во время операции, что может иметь крайне неблагоприятные последствия [1]. Гепаринорезистентность встречается у 22% пациентов, перенесших кардиохирургические операции с использованием АИК. Основной причиной данного состояния является снижение уровня антитромбина III (АТ III), из чего можно сделать вывод, что введение таким пациентам препарата АТ III сможет значимо повысить вероятность благоприятных исходов оперативного лечения.
Описаны клинические случаи, иллюстрирующие развитие гепаринорезистентности у пациентов во время кардиохирургических операций с использованием АИК [1, 2].

У маленьких детей наблюдается более низкий уровень антитромбина III (AT III), что способствует развитию гепаринорезистентности и повышает риск тромбообразования. Для повышения уровня AT III в данном случае может проводиться переливание свежезамороженной плазмы, а также введение концентратов AT III [4]. По данным исследования, проведенного Andropoulos и соавт, выявлено, что низкие уровни АТ III коррелировали с более низкой активностью антифактора Ха после приема гепарина и с большей общей дозой гепарина [5].

При проведении опроса членов Общества кардиоанестезиологов выявлено, что при возникновении резистентности к гепарину 54,2% респондентов (95% ДИ, 50,0%—58,4%) назначали антитромбиновые концентраты в качестве терапии первой линии [6].

Как снизить риск тромбоза экстракорпорального контура АИК?

Для предотвращения тромбоза в экстракорпоральном контуре необходима адекватная антикоагулянтная терапия, наиболее предпочтительным препаратом для проведения которой является нефракционированный гепарин [4].

Кроме того, применение препаратов АТ III позволяет увеличить антикоагулянтный эффект гепарина и снизить его вводимую дозу [8, 10]. Исследование, проведенное американскими учеными Avidan и соавт., «Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы эффективности рекомбинантного человеческого антитромбина у гепарин-резистентных пациентов, которым запланирована операция на сердце, требующая искусственного кровообращения» наглядно иллюстрирует положительное влияние АТ III на уровень АВС и снижение дозы вводимого гепарина во время операции по сравнению с плацебо:

• Проспективное двойное слепое многоцентровое исследование.
• Включено 54 пациента, которым проводились операции с использованием АИК и у которых АВС после введения 400 ЕД/кг гепарина составляло менее 480 с.
• Рандомизация на 2 группы:
  — получающие рекомбинантный АТ (рАТ) в дозе 75 МЕ/кг (n = 27), — получающие плацебо (n = 27).
• До введения исследуемого препарата статистически значимых различий в показателях АВС у пациентов в обеих группах не было (показатель составлял 415 с в группе плацебо и 424 с в группе рекомбинантного АТ).
• У пациентов, получавших рАТ, наблюдалось более выраженное повышение АВС через 5 минут после введения препарата и в течение всего послеоперационного периода, по сравнению с группой плацебо (601 против 442 с, соответственно; р < 0,001).
• В группе рАТ меньшему количеству пациентов понадобилось назначение дополнительных доз гепарина во время оперативного лечения с использованием АИК (46% против 78%; р = 0,02).
• Переливание свежезамороженной плазмы в интоаоперационном периоде (19% против 81%, соответственно; р < 0,001) и на протяжении всей госпитализации (48% против 85%; р = 0,009) понадобилось меньшему числу пациентов группы рАТ по сравнению с группой плацебо.

В связи с этим можно сделать вывод, что АТ является препаратом выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, оперированных с использованием АИК [11].

Кровотечения после кардиохирургических вмешательств с использованием АИК: что можно сделать для снижения риска?

Кровотечение после проведения кардиохирургических операций является распространенным серьезным осложнением, существенно увеличивающим риск неблагоприятных последствий. В настоящее время современные методы мониторинга и стратегии проведения гемостаза доступны не во всех медицинских учреждениях. В связи с этим процент проводимых гемотрансфузий продолжает оставаться высоким (50% случаев). В связи с этим Общество кардиоанестезиологов (SCA) создало Рабочую группу по уменьшению кровопотери во время кардиохирургических операций. Согласно консенсусу, в результате предоперационного введения гепарина у пациентов снижается уровень АТ III, что способствует развитию гепаринорезистентности и, как следствие, введению большей дозы гепарина. Введение высоких доз гепарина может привести к развитию кровотечения в послеоперационном периоде. Требуются высокие дозы протамина для нейтрализации гепарина, что повышает риск передозировки. В связи с этим для снижения гепаринорезистентности рекомендуется применение препаратов АТ III. Альтернативным источником АТ III может быть свежезамороженная плазма (СЗП). Тем не менее для лечения резистентности к гепарину предпочтительнее использовать препараты АТ III с целью минимизации рисков, связанных с переливанием СЗП [12].

Для того чтобы понять, насколько актуальны данные рекомендации для детей, рассмотрим исследование, проведенное исследователями из клиники Мэйо (Ашихмина и соавт.) в 2020 г. — «Образование тромбина и активность АТ III у младенцев, перенесших операцию с использованием АИК». Исследование наглядно демонстрирует взаимосвязь между уровнем антитромбина и риском возможных кровотечений вследствие недостаточности тромбина: